ژنرال دیوید پترائوس، رییس پیشین سازمان اطلاعات مرکزی آمریکا، سیا، در گفت‌وگو با شبکه سی‌ان‌ان انتصاب مجتبی خامنه‌ای به عنوان رهبر جمهوری اسلامی را «مایه تاسف» توصیف کرد.
او گفت: «فکر نمی‌کنم او حتی آیت‌الله باشد، مگر این‌که به‌تازگی به این مقام ارتقا یافته باشد؛ اتفاقی که برای پدرش هم رخ داد. او هم زمانی که چند دهه پیش انتخاب شد، چندان چهره برجسته‌ای نبود.»
پترائوس افزود بسیاری امیدوار بودند رهبری روی کار بیاید که عمل‌گراتر باشد و برای کنار گذاشتن برنامه‌های هسته‌ای و موشکی ایران با خواسته‌های آمریکا همراهی کند.

سناتور جمهوری‌خواه آمریکا لیندزی گراهام در پیامی گفت که «پسر آن آیت‌الله جنایتکار درگذشته، تغییری نیست که برای آینده منطقه و مردم ایران ما به دنبال آن هستیم» و گفت که مجتبی خامنه‌ای در حالی «زندگی مرفهی» داشته است که به گفته او مردم ایران با مشکلات و رنج روبه‌رو بوده‌اند.