Poly(acrylamido) PEG-Alternative Lipids Rescue mRNA Efficacy during Repeated Dosing and Enhance Immune Cell Delivery
https://pubs.acs.org/ancac3/article/doi/10.1021/acsnano.6c11940/5455833/Poly-acrylamido-PEG-Alternative-Lipids-Rescue-mRNA
https://pubs.acs.org/ancac3/article/doi/10.1021/acsnano.6c11940/5455833/Poly-acrylamido-PEG-Alternative-Lipids-Rescue-mRNA
ACS Publications
Poly(acrylamido)
PEG-Alternative Lipids Rescue mRNA
Efficacy during Repeated Dosing and Enhance Immune Cell Delivery
PEG-Alternative Lipids Rescue mRNA
Efficacy during Repeated Dosing and Enhance Immune Cell Delivery
Abstract. Following the successes
of the messenger RNA (mRNA) lipid
nanoparticle
(LNP) vaccines against COVID-19, mRNA-LNPs are being explored for
varied m
of the messenger RNA (mRNA) lipid
nanoparticle
(LNP) vaccines against COVID-19, mRNA-LNPs are being explored for
varied m
"Although LNPs effectively protect mRNA from degradation caused by exo- and endonucleases9,17–20, they are less efficient against reactive species, which can lead to mRNA degradation15,21 or the formation of lipid-mRNA adducts under oxidative stress22. This ultimately renders mRNA payloads untranslatable and results in the loss or failure of protein expression. An increased stability of mRNA-LNP formulations against reactive species is essential to ensure effective translation of the delivered mRNA and the desired therapeutic outcomes with regards treating organ injuries22–24. Current chemical modification and sequence optimization measures are designed to protect mRNA from endonuclease degradation and minimize innate immunogenicity8,25, therefore, developing a cost-effective approach to mitigate the impact of reactive substances or oxidative degradation on mRNA would significantly advance mRNA technology, facilitating its therapeutic application across various indications, especially in the “harsh” inflammatory microenvironment of injured organs. "
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13396230/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13396230/
PubMed Central (PMC)
Antioxidant lipid nanoparticles enhance mRNA stability for regeneration therapy and gene editing
The success of mRNA vaccines has motivated the development of mRNA therapeutics to treat a wide range of diseases, as well as applications in regenerative medicine. However, the inherent instability of mRNA under conditions of oxidative stress ...
🤔1
Mutflash - Medizinische Argumentationen und Studiensammlungen
"Although LNPs effectively protect mRNA from degradation caused by exo- and endonucleases9,17–20, they are less efficient against reactive species, which can lead to mRNA degradation15,21 or the formation of lipid-mRNA adducts under oxidative stress22. This…
Das denke ich langsam auch: bei der Unmenge, die an neuen LNP-papers erscheinen, die auf die von uns diskutierten Probleme hindeuten, erscheint es fast so, als ob das der Startschuss war.
Lest euch einfach nochmal durch, was wir zum Thema Lipid-RNA-Addukte schrieben.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13589937/
Lest euch einfach nochmal durch, was wir zum Thema Lipid-RNA-Addukte schrieben.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13589937/
Forwarded from Prof. Dr. Martin Schwab Offiziell
SUCHARIT BHAKDI ZUM 80. GEBURTSTAG
Liebe Community,
Am 1.11.1946 erblickte ein Mensch das Licht der Welt, zu dem heute Millionen Menschen aufblicken: Prof. Dr. Sucharit Bhakdi vollendet heute sein 80. Lebensjahr!
Sucharit Bhakdi erkannte im Frühjahr 2020 mithilfe seines überragenden Fachwissens sehr schnell, dass mit der Pandemie-Erzählung rund um SARS-CoV-2 hinten und vorne etwas nicht stimmen kann, und scheute sich nicht, sofort öffentlich seine Stimme gegen den Lockdown-Wahnsinn zu erheben. Das Buch „Corona Fehlalarm“, das er zusammen mit seiner Ehefrau, Prof. Dr. Karina Reiß, veröffentlichte, wurde rasch zum Bestseller. In der Folgezeit, gerade auch während der COVID-Impfkampagne, wurde Sucharit Bhakdi zu einer führenden Stimme der Aufklärung inmitten der Wirren medialer Lügenpropaganda.
Und obwohl er von „Journalisten“, die seinem Sachverstand nichts entgegenzusetzen haben, die aber gleichwohl glaubten, ihm falsche Behauptungen zum Thema Corona vorwerfen zu können, auf das Übelste diffamiert wurde, war seine Stimme immer eine des Friedens. Auf eine Veranstaltung im September 2021, kurz vor der damaligen Wahl zum Deutschen Bundestag, appellierte er auf dem Kieler Marktplatz noch an das anwesende Publikum: „Redet mit den Politikern! Das sind nicht alles schlechte Menschen!“ Dies bereits mitten in einer Situation, in denen die Beschimpfungen gegen „Impfverweigerer“ durch einen unheiligen Choral von Politikern, Journalisten, Künstlern, Juristen, Geistlichen und – leider – auch Wissenschaftlern immer aggressiver und in der Wortwahl immer geschmackloser und abstoßender wurden.
Sucharit Bhakdi brachte sich außerdem maßgeblich in die Vernetzungsarbeit ein, indem er zusammen mit Gleichgesinnten den Verein „Mediziner und Wissenschaftler für Gesundheit, Freiheit und Demokratie“ (MWGFD) gründete.
Durch seine frühzeitigen Warnungen vor den Schadmechanismen der COVID-Injektionen hat Sucharit Bhakdi möglicherweise einer Vielzahl von Menschen, die vielleicht andernfalls arglos zur Spritze gelaufen wären, das Leben gerettet.
Ebenso wie viele andere Corona-Dissidenten wird auch Sucharit Bhakdi on der Justiz verfolgt – unter dem völlig haltlosen Vorwurf der Volksverhetzung. Das Amtsgericht Plön hat Sucharit Bhakdi bekanntlich mit Urteil vom 23.5.2023 freigesprochen. Aber die Generalstaatsanwaltschaft in Kiel lässt nicht locker und ist in Berufung gegangen. Die Verteidigung von Sucharit, der auch ich angehöre, wird alles daransetzen, dass der Freispruch auch in der zweiten Instanz vor dem Landgericht Kiel hält!
Ich wünsche Sucharit noch viele schöne Lebensjahre und bin dankbar für sein Dasein und sein Wirken!
Herzliche Grüße
Ihr und Euer
Martin Schwab
Liebe Community,
Am 1.11.1946 erblickte ein Mensch das Licht der Welt, zu dem heute Millionen Menschen aufblicken: Prof. Dr. Sucharit Bhakdi vollendet heute sein 80. Lebensjahr!
Sucharit Bhakdi erkannte im Frühjahr 2020 mithilfe seines überragenden Fachwissens sehr schnell, dass mit der Pandemie-Erzählung rund um SARS-CoV-2 hinten und vorne etwas nicht stimmen kann, und scheute sich nicht, sofort öffentlich seine Stimme gegen den Lockdown-Wahnsinn zu erheben. Das Buch „Corona Fehlalarm“, das er zusammen mit seiner Ehefrau, Prof. Dr. Karina Reiß, veröffentlichte, wurde rasch zum Bestseller. In der Folgezeit, gerade auch während der COVID-Impfkampagne, wurde Sucharit Bhakdi zu einer führenden Stimme der Aufklärung inmitten der Wirren medialer Lügenpropaganda.
Und obwohl er von „Journalisten“, die seinem Sachverstand nichts entgegenzusetzen haben, die aber gleichwohl glaubten, ihm falsche Behauptungen zum Thema Corona vorwerfen zu können, auf das Übelste diffamiert wurde, war seine Stimme immer eine des Friedens. Auf eine Veranstaltung im September 2021, kurz vor der damaligen Wahl zum Deutschen Bundestag, appellierte er auf dem Kieler Marktplatz noch an das anwesende Publikum: „Redet mit den Politikern! Das sind nicht alles schlechte Menschen!“ Dies bereits mitten in einer Situation, in denen die Beschimpfungen gegen „Impfverweigerer“ durch einen unheiligen Choral von Politikern, Journalisten, Künstlern, Juristen, Geistlichen und – leider – auch Wissenschaftlern immer aggressiver und in der Wortwahl immer geschmackloser und abstoßender wurden.
Sucharit Bhakdi brachte sich außerdem maßgeblich in die Vernetzungsarbeit ein, indem er zusammen mit Gleichgesinnten den Verein „Mediziner und Wissenschaftler für Gesundheit, Freiheit und Demokratie“ (MWGFD) gründete.
Durch seine frühzeitigen Warnungen vor den Schadmechanismen der COVID-Injektionen hat Sucharit Bhakdi möglicherweise einer Vielzahl von Menschen, die vielleicht andernfalls arglos zur Spritze gelaufen wären, das Leben gerettet.
Ebenso wie viele andere Corona-Dissidenten wird auch Sucharit Bhakdi on der Justiz verfolgt – unter dem völlig haltlosen Vorwurf der Volksverhetzung. Das Amtsgericht Plön hat Sucharit Bhakdi bekanntlich mit Urteil vom 23.5.2023 freigesprochen. Aber die Generalstaatsanwaltschaft in Kiel lässt nicht locker und ist in Berufung gegangen. Die Verteidigung von Sucharit, der auch ich angehöre, wird alles daransetzen, dass der Freispruch auch in der zweiten Instanz vor dem Landgericht Kiel hält!
Ich wünsche Sucharit noch viele schöne Lebensjahre und bin dankbar für sein Dasein und sein Wirken!
Herzliche Grüße
Ihr und Euer
Martin Schwab
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"Kommt mit mir zu meiner zehnten Corona-Impfung!"
Ist auch kostenlos und dauert nur fünf Minuten 🤡
Quelle
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https://www.bundestag.de/ausschuesse/weitere_gremien/ee01
Corona Ausschuss sollte gleich live laufen.
Corona Ausschuss sollte gleich live laufen.
Deutscher Bundestag
Deutscher Bundestag - Enquete-Kommission „Corona“
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"Although LNPs effectively protect mRNA from degradation caused by exo- and endonucleases9,17–20, they are less efficient against reactive species, which can lead to mRNA degradation15,21 or the formation of lipid-mRNA adducts under oxidative stress22. This…
Kleiner funfact: Unsere Reviewer haben uns echt heftigst kritisiert, als wir das Adduktproblem zu direkt als gegebene Möglichkeit diskutierten. :-S
Zu den Addukten schreibe ich euch gleich noch ein paar wichtige Infos und wieso die gesamte Diskussion um den +1 Frameshift eher Ablenkung war.
Zu den Addukten schreibe ich euch gleich noch ein paar wichtige Infos und wieso die gesamte Diskussion um den +1 Frameshift eher Ablenkung war.
Packer et al. befassten sich genau mit dem Problem der Lipid-mRNA-Addukte. Sie identifizierten einen chemischen Reaktionsweg, bei dem durch Oxidation ionisierbarer Lipide N-Oxid-Verunreinigungen entstehen, die zu reaktiven Aldehyden hydrolysieren können. Diese Aldehyde bilden anschließend kovalente Addukte mit den Nukleobasen der mRNA. Diese Modifikationen beeinträchtigen die Fähigkeit der mRNA, Protein zu produzieren. Die Studie verwendete RP-IP-HPLC, um modifizierte mRNA-Spezies nachzuweisen, die mit herkömmlicher Kapillarelektrophorese möglicherweise nicht erkannt werden. Es handelt sich hierbei um einen experimentell untersuchten chemischen Abbaumechanismus und nicht um eine spekulative Frameshifting-Hypothese.
Packer et al. A novel mechanism for the loss of mRNA activity in lipid nanoparticle delivery systems
Hashiba et al. haben–auch wenn einige das Gegenteil behaupten würden–Packers Ergebnisse nicht widerlegt. Ganz im Gegenteil: Sie untersuchten unabhängig davon die Bildung aldehydvermittelter Lipid-mRNA-Addukte, wiesen die Entstehung solcher Addukte nach und zeigten, dass die Entfernung von Aldehydverunreinigungen die entsprechenden Addukt-Peaks nahezu vollständig beseitigte. Außerdem zeigten sie, dass Lipide mit linearen Aminstrukturen, darunter ALC-0315, die Aldehydbildung und Adduktentstehung begünstigen, während piperidinbasierte Alternativen diese Reaktionen deutlich reduzieren.
Hashiba et al. Overcoming thermostability challenges in mRNA–lipid nanoparticle systems with piperidine-based ionizable lipids
Eine der vorgeschlagenen Interpretation der Guanosin-Ergebnisse von Hashiba ist besonders irreführend: Dass in ihrem spezifischen Versuch mit isolierten Nukleosiden kein nachweisbares Guanosin-Addukt auftrat, belegt nicht, dass Guanosin in tatsächlicher, in LNPs verkapselter mRNA grundsätzlich vor lipidbedingten Modifikationen geschützt ist. Hashiba diskutieren ausdrücklich, wie Sequenzzusammensetzung, GC-Gehalt, Modifikationsmuster und die Bildung doppelsträngiger RNA die Effizienz der Adduktbildung beeinflussen. Darüber hinaus weisen sie darauf hin, dass mRNA innerhalb von LNPs stärker eingeschränkte höhergeordnete Strukturen aufweist als freie mRNA. Folglich lässt sich der Versuch mit einzelnen isolierten Nukleosiden nicht ohne Weiteres auf die strukturellen und chemischen Bedingungen einer vollständigen mRNA innerhalb einer LNP übertragen.
Das Argument mit dem GC-Gehalt verfehlt daher den zentralen Punkt. RNA-Sequenz, Sekundärstruktur, Faltung und molekulare Zugänglichkeit beeinflussen allesamt chemische Wechselwirkungen. Das gesamte Problem darauf zu reduzieren, ob eine bestimmte Nukleobase in einem Versuch mit isolierten Nukleosiden ein nachweisbares Signal erzeugt hat, ist eine ungerechtfertigte Vereinfachung. Es widerlegt keineswegs die Bildung von Lipid-mRNA-Addukten.
Der Versuch, Frameshifting zum entscheidenden Kriterium zu machen, ist ein weiterer grundlegender Kategorienfehler. Weder Packer noch Hashiba haben Frameshifting als notwendigen Mechanismus für die Inaktivierung von mRNA vorgeschlagen. Die Bildung kovalenter Addukte, eine beeinträchtigte Translation, RNA-Fragmentierung und strukturelle Veränderungen sind unterschiedliche Phänomene. Ein mRNA-Molekül kann seine Funktion verlieren, ohne dass ein Ribosom jemals sein Leseraster verschiebt. Den Nachweis von Frameshifting zur Voraussetzung dafür zu machen, dass lipidinduzierte RNA-Schäden als relevant anerkannt werden, ist daher völlig verfehlt.
Auch das Argument mit dem molaren Überschuss ist unzureichend. Ein großes Verhältnis von Lipid zu mRNA belegt für sich genommen weder die tatsächliche Konzentration reaktiver Aldehyde noch deren Zugänglichkeit für die RNA. Umgekehrt schließt der relativ geringe Volumenanteil der Lipidphase eine erhebliche lokale Exposition nicht aus. Hashiba unterscheiden ausdrücklich zwischen wasserlöslichen Aldehyden, die bevorzugt in die wässrige Phase übergehen, und hydrophoben Fettsäurealdehyden, die sich im LNP-Kern anreichern und mit der verkapselten mRNA reagieren können. Entscheidend ist das lokale chemische Milieu und nicht lediglich das Gesamtvolumen, das von Lipiden eingenommen wird.
Die Nature-Communications-Arbeit aus dem Jahr 2026, Antioxidant lipid nanoparticles enhance mRNA stability for regeneration therapy and gene editing, unterstreicht zusätzlich die Bedeutung des LNP-Milieus. Die Autoren zeigen, dass oxidativer Stress ionisierbare Lipide beeinflusst und verkapselte RNA schädigt, während speziell entwickelte antioxidative Lipide oxidative Schäden unterdrücken und die Integrität der RNA sowie die Proteinexpression erhalten können. Ihre AO12-basierten LNPs zeigen, dass eine Veränderung der Lipidchemie selbst den Schutz der RNA unter oxidativen Bedingungen erheblich verbessern kann. Obwohl diese Studie nicht direkt Packer-artige kovalente Addukte oder jede denkbare strukturbezogene Wechselwirkung quantifiziert, liefert sie unabhängige experimentelle Evidenz für die Bedeutung oxidativer Lipidchemie und der LNP-Formulierung beim Erhalt der mRNA-Integrität.
Li et al. Antioxidant lipid nanoparticles enhance mRNA stability for regeneration therapy and gene editing
Keiner dieser Befunde setzt Frameshifting voraus, um den beobachteten Verlust der mRNA-Funktionalität zu erklären. Im Zentrum steht die chemische und strukturelle Stabilität der mRNA innerhalb ihrer Lipidnanopartikel-Umgebung: Lipidoxidation, Aldehydbildung, kovalente Adduktbildung, RNA-Faltung und weitere strukturelle Wechselwirkungen. Die Diskussion auf einen nicht gemessenen Frameshifting-Mechanismus umzulenken, widerlegt keinen dieser experimentell untersuchten Prozesse.
Auch m1Ψ darf nicht mit lipidinduzierten mRNA-Schäden gleichgesetzt werden. Zwar wurde gezeigt, dass m¹Ψ die ribosomale Elongation beeinflussen und in bestimmten Sequenzkontexten ribosomales Pausieren sowie +1-Frameshifting begünstigen kann. Dabei handelt es sich jedoch um einen eigenständigen, sequenzabhängigen Translationsmechanismus. Er erklärt weder die Bildung kovalenter Lipid-mRNA-Addukte noch aldehydvermittelte RNA-Modifikationen oder strukturelle Schäden infolge von Lipidoxidation innerhalb von LNPs. Dies sind grundlegend unterschiedliche Mechanismen, die auf unterschiedlichen Ebenen wirken. m1Ψ-assoziiertes ribosomales Stocken und Frameshifting heranzuziehen, um eine Diskussion über Lipidoxidation, Adduktbildung und RNA-Integrität umzulenken, ist daher ein Kategorienfehler. Die Existenz eines separaten Translationsphänomens macht die experimentell dokumentierte LNP-Chemie weder ungültig noch erklärt sie diese weg oder ersetzt sie. Frameshifting wird zum Ablenkungsmanöver, wenn es dazu dient, der Auseinandersetzung mit dem eigentlichen Problem der chemischen Stabilität auszuweichen.
Mulroney et al. N¹-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting
Mulroney et al. verwendeten eine raffinierte Ablenkungsstrategie, deren Relevanz für reale Anwendungen kaum mit der hier diskutierten Fragestellung vergleichbar ist: Für die Spike-Sequenz identifizierten die Autoren lediglich potenzielle „Slippery Sites“ durch eine Sequenzanalyse und verwendeten vorhergesagte Frameshift-Peptide für Immunantworttests. Das ist ein erheblicher Unterschied: Eine lokale Sequenzübereinstimmung ist kein experimenteller Beleg dafür, dass die vollständige Spike-mRNA unter tatsächlichen LNP-Bedingungen denselben Effekt zeigt. Und vor allem untersucht keines dieser Experimente Lipid-mRNA-Addukte, die vollständige chemische Integrität der Spike-mRNA oder ihre strukturellen Wechselwirkungen mit ionisierbaren Lipiden.
Das sind wichtige Vorbemerkungen für einen Artikel von Maria, der in Kürze folgen wird. Stay tuned!
Packer et al. A novel mechanism for the loss of mRNA activity in lipid nanoparticle delivery systems
Hashiba et al. haben–auch wenn einige das Gegenteil behaupten würden–Packers Ergebnisse nicht widerlegt. Ganz im Gegenteil: Sie untersuchten unabhängig davon die Bildung aldehydvermittelter Lipid-mRNA-Addukte, wiesen die Entstehung solcher Addukte nach und zeigten, dass die Entfernung von Aldehydverunreinigungen die entsprechenden Addukt-Peaks nahezu vollständig beseitigte. Außerdem zeigten sie, dass Lipide mit linearen Aminstrukturen, darunter ALC-0315, die Aldehydbildung und Adduktentstehung begünstigen, während piperidinbasierte Alternativen diese Reaktionen deutlich reduzieren.
Hashiba et al. Overcoming thermostability challenges in mRNA–lipid nanoparticle systems with piperidine-based ionizable lipids
Eine der vorgeschlagenen Interpretation der Guanosin-Ergebnisse von Hashiba ist besonders irreführend: Dass in ihrem spezifischen Versuch mit isolierten Nukleosiden kein nachweisbares Guanosin-Addukt auftrat, belegt nicht, dass Guanosin in tatsächlicher, in LNPs verkapselter mRNA grundsätzlich vor lipidbedingten Modifikationen geschützt ist. Hashiba diskutieren ausdrücklich, wie Sequenzzusammensetzung, GC-Gehalt, Modifikationsmuster und die Bildung doppelsträngiger RNA die Effizienz der Adduktbildung beeinflussen. Darüber hinaus weisen sie darauf hin, dass mRNA innerhalb von LNPs stärker eingeschränkte höhergeordnete Strukturen aufweist als freie mRNA. Folglich lässt sich der Versuch mit einzelnen isolierten Nukleosiden nicht ohne Weiteres auf die strukturellen und chemischen Bedingungen einer vollständigen mRNA innerhalb einer LNP übertragen.
Das Argument mit dem GC-Gehalt verfehlt daher den zentralen Punkt. RNA-Sequenz, Sekundärstruktur, Faltung und molekulare Zugänglichkeit beeinflussen allesamt chemische Wechselwirkungen. Das gesamte Problem darauf zu reduzieren, ob eine bestimmte Nukleobase in einem Versuch mit isolierten Nukleosiden ein nachweisbares Signal erzeugt hat, ist eine ungerechtfertigte Vereinfachung. Es widerlegt keineswegs die Bildung von Lipid-mRNA-Addukten.
Der Versuch, Frameshifting zum entscheidenden Kriterium zu machen, ist ein weiterer grundlegender Kategorienfehler. Weder Packer noch Hashiba haben Frameshifting als notwendigen Mechanismus für die Inaktivierung von mRNA vorgeschlagen. Die Bildung kovalenter Addukte, eine beeinträchtigte Translation, RNA-Fragmentierung und strukturelle Veränderungen sind unterschiedliche Phänomene. Ein mRNA-Molekül kann seine Funktion verlieren, ohne dass ein Ribosom jemals sein Leseraster verschiebt. Den Nachweis von Frameshifting zur Voraussetzung dafür zu machen, dass lipidinduzierte RNA-Schäden als relevant anerkannt werden, ist daher völlig verfehlt.
Auch das Argument mit dem molaren Überschuss ist unzureichend. Ein großes Verhältnis von Lipid zu mRNA belegt für sich genommen weder die tatsächliche Konzentration reaktiver Aldehyde noch deren Zugänglichkeit für die RNA. Umgekehrt schließt der relativ geringe Volumenanteil der Lipidphase eine erhebliche lokale Exposition nicht aus. Hashiba unterscheiden ausdrücklich zwischen wasserlöslichen Aldehyden, die bevorzugt in die wässrige Phase übergehen, und hydrophoben Fettsäurealdehyden, die sich im LNP-Kern anreichern und mit der verkapselten mRNA reagieren können. Entscheidend ist das lokale chemische Milieu und nicht lediglich das Gesamtvolumen, das von Lipiden eingenommen wird.
Die Nature-Communications-Arbeit aus dem Jahr 2026, Antioxidant lipid nanoparticles enhance mRNA stability for regeneration therapy and gene editing, unterstreicht zusätzlich die Bedeutung des LNP-Milieus. Die Autoren zeigen, dass oxidativer Stress ionisierbare Lipide beeinflusst und verkapselte RNA schädigt, während speziell entwickelte antioxidative Lipide oxidative Schäden unterdrücken und die Integrität der RNA sowie die Proteinexpression erhalten können. Ihre AO12-basierten LNPs zeigen, dass eine Veränderung der Lipidchemie selbst den Schutz der RNA unter oxidativen Bedingungen erheblich verbessern kann. Obwohl diese Studie nicht direkt Packer-artige kovalente Addukte oder jede denkbare strukturbezogene Wechselwirkung quantifiziert, liefert sie unabhängige experimentelle Evidenz für die Bedeutung oxidativer Lipidchemie und der LNP-Formulierung beim Erhalt der mRNA-Integrität.
Li et al. Antioxidant lipid nanoparticles enhance mRNA stability for regeneration therapy and gene editing
Keiner dieser Befunde setzt Frameshifting voraus, um den beobachteten Verlust der mRNA-Funktionalität zu erklären. Im Zentrum steht die chemische und strukturelle Stabilität der mRNA innerhalb ihrer Lipidnanopartikel-Umgebung: Lipidoxidation, Aldehydbildung, kovalente Adduktbildung, RNA-Faltung und weitere strukturelle Wechselwirkungen. Die Diskussion auf einen nicht gemessenen Frameshifting-Mechanismus umzulenken, widerlegt keinen dieser experimentell untersuchten Prozesse.
Auch m1Ψ darf nicht mit lipidinduzierten mRNA-Schäden gleichgesetzt werden. Zwar wurde gezeigt, dass m¹Ψ die ribosomale Elongation beeinflussen und in bestimmten Sequenzkontexten ribosomales Pausieren sowie +1-Frameshifting begünstigen kann. Dabei handelt es sich jedoch um einen eigenständigen, sequenzabhängigen Translationsmechanismus. Er erklärt weder die Bildung kovalenter Lipid-mRNA-Addukte noch aldehydvermittelte RNA-Modifikationen oder strukturelle Schäden infolge von Lipidoxidation innerhalb von LNPs. Dies sind grundlegend unterschiedliche Mechanismen, die auf unterschiedlichen Ebenen wirken. m1Ψ-assoziiertes ribosomales Stocken und Frameshifting heranzuziehen, um eine Diskussion über Lipidoxidation, Adduktbildung und RNA-Integrität umzulenken, ist daher ein Kategorienfehler. Die Existenz eines separaten Translationsphänomens macht die experimentell dokumentierte LNP-Chemie weder ungültig noch erklärt sie diese weg oder ersetzt sie. Frameshifting wird zum Ablenkungsmanöver, wenn es dazu dient, der Auseinandersetzung mit dem eigentlichen Problem der chemischen Stabilität auszuweichen.
Mulroney et al. N¹-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting
Mulroney et al. verwendeten eine raffinierte Ablenkungsstrategie, deren Relevanz für reale Anwendungen kaum mit der hier diskutierten Fragestellung vergleichbar ist: Für die Spike-Sequenz identifizierten die Autoren lediglich potenzielle „Slippery Sites“ durch eine Sequenzanalyse und verwendeten vorhergesagte Frameshift-Peptide für Immunantworttests. Das ist ein erheblicher Unterschied: Eine lokale Sequenzübereinstimmung ist kein experimenteller Beleg dafür, dass die vollständige Spike-mRNA unter tatsächlichen LNP-Bedingungen denselben Effekt zeigt. Und vor allem untersucht keines dieser Experimente Lipid-mRNA-Addukte, die vollständige chemische Integrität der Spike-mRNA oder ihre strukturellen Wechselwirkungen mit ionisierbaren Lipiden.
Das sind wichtige Vorbemerkungen für einen Artikel von Maria, der in Kürze folgen wird. Stay tuned!
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Knowledge, Perceptions, and Attitudes of Medical Residents Towards Nanomedicine: Defining the Gap
"The majority reported not having adequate access to information. A positive attitude towards nanomedicine was correlated with higher willingness to use nanomedicine to diagnose and treat patients (p < 0.05). Medical residents had a positive attitude towards nanomedicine. However, they lacked accurate knowledge in the field. Participants might have relied on availability heuristics to form their opinion. Formal education for the “handlers” of nanomedicine seems to be needed."
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8368894/
*leise seufz*
"The majority reported not having adequate access to information. A positive attitude towards nanomedicine was correlated with higher willingness to use nanomedicine to diagnose and treat patients (p < 0.05). Medical residents had a positive attitude towards nanomedicine. However, they lacked accurate knowledge in the field. Participants might have relied on availability heuristics to form their opinion. Formal education for the “handlers” of nanomedicine seems to be needed."
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8368894/
*leise seufz*
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Promise and peril in nanomedicine: the challenges and needs for integrated systems biology approaches to define health risk
https://wires.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/wnan.1465
Es ist immer gut, sich mal wieder umzudrehen, Luft zu holen und zu gucken, was gefordert wurde und wie man es verkackt hat.
https://wires.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/wnan.1465
Es ist immer gut, sich mal wieder umzudrehen, Luft zu holen und zu gucken, was gefordert wurde und wie man es verkackt hat.
https://phys.org/news/2026-09-threatens-mrna-delivery-tris-buffer.html
Hach ja. Wie war das mit der Pufferlösung bei BNT162b2 im ersten Jahr?
Hach ja. Wie war das mit der Pufferlösung bei BNT162b2 im ersten Jahr?
Phys.org
Freezing threatens mRNA delivery, but Tris buffer helps nanoparticles retain their potency
Researchers at The University of Texas at Austin have teamed up with pharmaceutical company Eli Lilly and Company to uncover how storage conditions affect mRNA lipid nanoparticles (LNPs), the technology ...
The hidden half of lipid nanoparticle manufacturing: Downstream processing
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168365926005924
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168365926005924
Forwarded from henning rosenbusch - Channel
Media is too big
VIEW IN TELEGRAM
Das Virus hat so schnell mutiert und deswegen lag Drosten im Coronisten-Podcast so oft falsch.
So muss es gewesen sein.
Ausschnitt via Tom.
t.me/Rosenbusch
So muss es gewesen sein.
Ausschnitt via Tom.
t.me/Rosenbusch
😁2💩1
https://www.handelsblatt.com/unternehmen/industrie/pharma-biontech-betriebsrat-prangert-umgang-mit-mitarbeitern-an/100267040.html
Siehe auch:
https://nius.de/corona/keine-kaeufer-gefunden-drei-biontech-werke-machen-dicht
Siehe auch:
https://nius.de/corona/keine-kaeufer-gefunden-drei-biontech-werke-machen-dicht
Handelsblatt
Pharma: Biontech-Betriebsrat prangert Umgang mit Mitarbeitern an
In einem Brief, der dem Handelsblatt vorliegt, kritisiert der Betriebsrat die Führung scharf. Die Rede ist von Stillstand und Angst – und „erschütternden Berichten über Rassismus und Drohungen“.
Sarkastische Randnotiz der Woche: HaJo Kremer scheint nicht mehr mit mir und Maria "spielen zu wollen". Er hat auf eher politisch-orientierte Kommentare umgesattelt:
https://x.com/HajoKremer
https://x.com/HajoKremer
X (formerly Twitter)
HaJo Kremer (@HajoKremer) on X
Was sich fürchtet, dient.
Seneca, röm Philosoph 1-65
Seneca, röm Philosoph 1-65
Heute Abend kommt mal wieder der Klugscheißer bei mir durch, der die Philologie nach Nietzsche sucht, zu reakpitulieren. Und da wir ja eine durch und durch "ironisch gemeinte" Gesellschaft sind, die sich nur zu gerne bespaßt, bespaße ich gerade meine Hirnwindungen mit der Feinadjustierung, was überhaupt Ironie ist, und was "Das war ironisch gemeint" NICHT ist:
Ironie ist die unfreiwillige Erkenntnis einer Diskrepanz zwischen Aussage und Konsequenz. Douglas Colin Muecke unterscheidet in The Compass of Irony ausdrücklich verschiedene Erscheinungsformen der Ironie (siehe auch Folgearbeit: https://philpapers.org/rec/MUEIAT).
Ich erkläre es mal anhand von dem Beispiel forcierte Ironie und Situationsironie: Jemand hält eine flammende Rede über Frieden, während er den Waffendeal mit Heckler & Koch unterschreibt.
Hier sind gleich drei Formen von Widerspruch in einem Beispiel präsent:
Hypokrisie (Heuchelei): Der Sprecher vertritt öffentlich einen Anspruch, dem sein tatsächliches Handeln widerspricht.
Zynismus: Er kennt diesen Widerspruch und setzt sich demonstrativ darüber hinweg.
Situationsironie: Für den Beobachter entsteht aus dem Nebeneinander von Friedensrede und Waffengeschäft eine paradoxe Konstellation.
Was Ironie nicht ist:
A: „Wer so argumentiert, hat offensichtlich keine Ahnung.“
B: „Dann widerlege meine Argumente. Welcher Punkt ist falsch?“
A: „Meine Güte, das war doch ironisch gemeint!“
Es gibt keine ironische Konsequenz, keine paradoxe Umkehrung und keine Diskrepanz zwischen einer Erwartung und dem tatsächlichen Geschehen! Der Sprecher erzeugt eine Täuschung, keine Ironie.
Haugh untersucht, wie Sprecher durch solche Behauptungen die Interpretation ihrer Äußerung nachträglich verändern und sich der Verantwortung für deren ernsthafte Bedeutung entziehen können.
In minem Beispiel dient „Das war doch ironisch gemeint!“ somit als kommunikative Rückzugsstrategie (plausible out), nachdem die ursprüngliche Aussage argumentativ nicht mehr verteidigt werden kann.
Haugh beschreibt dieses kommunikative Phänomen; er behauptet zwar nicht, dass jede solche Äußerung zwangsläufig eine bewusste Ausflucht darstellt, liefert jedoch eine plausible Erklärung dafür, weshalb der Begriff „Ironie“ seit Jahrzehnten zunehmend inflationär und semantisch unscharf verwendet wird.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378216615003380
Ironie ist die unfreiwillige Erkenntnis einer Diskrepanz zwischen Aussage und Konsequenz. Douglas Colin Muecke unterscheidet in The Compass of Irony ausdrücklich verschiedene Erscheinungsformen der Ironie (siehe auch Folgearbeit: https://philpapers.org/rec/MUEIAT).
Ich erkläre es mal anhand von dem Beispiel forcierte Ironie und Situationsironie: Jemand hält eine flammende Rede über Frieden, während er den Waffendeal mit Heckler & Koch unterschreibt.
Hier sind gleich drei Formen von Widerspruch in einem Beispiel präsent:
Hypokrisie (Heuchelei): Der Sprecher vertritt öffentlich einen Anspruch, dem sein tatsächliches Handeln widerspricht.
Zynismus: Er kennt diesen Widerspruch und setzt sich demonstrativ darüber hinweg.
Situationsironie: Für den Beobachter entsteht aus dem Nebeneinander von Friedensrede und Waffengeschäft eine paradoxe Konstellation.
Was Ironie nicht ist:
A: „Wer so argumentiert, hat offensichtlich keine Ahnung.“
B: „Dann widerlege meine Argumente. Welcher Punkt ist falsch?“
A: „Meine Güte, das war doch ironisch gemeint!“
Es gibt keine ironische Konsequenz, keine paradoxe Umkehrung und keine Diskrepanz zwischen einer Erwartung und dem tatsächlichen Geschehen! Der Sprecher erzeugt eine Täuschung, keine Ironie.
Haugh untersucht, wie Sprecher durch solche Behauptungen die Interpretation ihrer Äußerung nachträglich verändern und sich der Verantwortung für deren ernsthafte Bedeutung entziehen können.
In minem Beispiel dient „Das war doch ironisch gemeint!“ somit als kommunikative Rückzugsstrategie (plausible out), nachdem die ursprüngliche Aussage argumentativ nicht mehr verteidigt werden kann.
Haugh beschreibt dieses kommunikative Phänomen; er behauptet zwar nicht, dass jede solche Äußerung zwangsläufig eine bewusste Ausflucht darstellt, liefert jedoch eine plausible Erklärung dafür, weshalb der Begriff „Ironie“ seit Jahrzehnten zunehmend inflationär und semantisch unscharf verwendet wird.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378216615003380
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