Nachbemerkung

Falls unser Rahmenwerk zutrifft, wäre zu erwarten, dass eine Störung der phosphoinositidabhängigen Membransignalübertragung zahlreiche miteinander verknüpfte Prozesse beeinflusst, darunter die Thrombozytenaktivierung, die Organisation von Lipid-Rafts, die Integrin-Signalübertragung, die MAPK-abhängige Regulation sowie das Remodeling von Fibrin und Fibronectin. Dies liefert einen biologisch plausiblen mechanistischen Rahmen, der zur Entstehung ungewöhnlicher thrombotischer Phänotypen beitragen könnte. Ob dies jedoch ausreicht, um spezifische pathologische Befunde zu erklären, muss experimentell geklärt werden.

Komatsuya et al. (2020) zeigen, dass die Funktion von Thrombozyten entscheidend von glycosphingolipidreichen Lipid-Rafts und Membranmikrodomänen abhängt. Diese Mikrodomänen organisieren nicht nur die Signalübertragung innerhalb der Thrombozyten selbst, sondern koordinieren auch Rezeptorinteraktionen an der Grenzfläche zwischen Thrombozyten und ihren Interaktionspartnern, einschließlich Endothelzellen, Leukozyten und Komponenten der extrazellulären Matrix. Dies steht im Einklang mit unserer zentralen Annahme, dass die Membranorganisation kein passives strukturelles Merkmal ist, sondern ein aktiver Determinant der Signalverarbeitung.

Komatsuya K, Kaneko K, Kasahara K. Function of Platelet Glycosphingolipid Microdomains/Lipid Rafts. Int J Mol Sci. 2020 Aug 2;21(15):5539. doi:10.3390/ijms21155539. PMID: 32748854; PMCID: PMC7432685

Miron-Mendoza et al. zeigten darüber hinaus, dass die durch PDGF und TGF-β vermittelte Signalübertragung die koordinierte Organisation von Fibrin und Fibronectin reguliert. Dies unterstreicht, dass die Architektur der extrazellulären Matrix nicht allein von der Menge der vorhandenen Proteine bestimmt wird, sondern ebenso von den zugrunde liegenden Signalnetzwerken, welche deren Zusammenbau und kontinuierliches Remodeling steuern.

Miron-Mendoza M, Vazquez D, García-Rámila N, Ikebe HR, Petroll WM. Coupling of Fibrin Reorganization and Fibronectin Patterning by Corneal Fibroblasts in Response to PDGF BB and TGFβ1. Bioengineering (Basel). 2020 Aug 7;7(3):89. doi:10.3390/bioengineering7030089. PMID: 32784578; PMCID: PMC7552779.

https://substack.com/@genervter/note/c-292060920

Let's sing a song!

♪♫♫♪

Spike, Spike, Spike
Spike, Spike, Spike, the nasty protein,
Perfect boogeyman we can sell on the screen.

Spike, Spike, Spike
Who needs LNPs when you’ve got Spike, Spike, Spike?
No more of those tiny packages causing a strike.

Spike, Spike, Spike
Sing it loud, let the chorus grow,
A little spark and away we go.

Spike, Spike, Spike
So reach for the cure, the grand new phase,
Apharese dreams in a neon haze.

Spike, Spike, Spike
Add a dash of growth, let the future unfold,
A story of power, a tale retold.

Spike, Spike, Spike
Soon the symptoms fade from sight…
Or so they promised through the night.

Spike, Spike, Spike
The voices cheer, the banners rise,
While shadows gather under skies.

Spike, Spike, Spike,
The sweetest song with the sharpest bite.
A melody dressed in golden light,

Spike, Spike, Spike
And when the final echoes break,
When no more claims remain to make,

Spike, Spike, Spike
One question hangs beneath the sky:
Was it the spark that made us fly?

Spike, Spike, Spike
Was it the dream we couldn’t see?
Was it the thing that set us free?

Spike, Spike, Spike
Alive or gone, it’s all the same –
No one remembers who’s to blame.

Spike, Spike, Spike
The lights go out. The records fade.
The final note is softly played.

Spike, Spike, Spike
Livend or dead, the truth remains:
The Spike was there… and left its stains.
Spike, Spike, Spike, nana, na, na naa!

♪♫♪♫

Galley Proof ist da... Hochdruck! 48 Stunden... -_- Die haben unsere Table 2 zerschrottet... :-S Das müssen wir erstmal gerade biegen.

Und ich mag es nicht wirklich, wo die die Figuren so verstreut haben. Aber egal. Narf!

Mhm....

https://m.youtube.com/watch?v=Ok0oAXUQ7lo&t=3023s

Es geht los! *_*

Mit akuter Verspätung der IPAK-Talk.

https://vimeo.com/1209147676

Passwort: SUPREX-2026

Ich kam ziemlich ins Stocken, weil da jemand mind. 3 Mal ziemlich demonstrativ in die Kamera zwischendrin gähnte. :-S

Germany drops all recommendations for COVID mRNA shots in all under 75 including pregnant women.
Don’t get me wrong, if I were in charge they’d be BANNED, but this is a start.

https://www.rki.de/DE/Aktuelles/Publikationen/Epidemiologisches-Bulletin/2026/28_26.pdf

"Although we did not include a control group without prior SARS-CoV-2 infection, as we could not definitively establish the absence of asymptomatic COVID-19 or absence of infection-related SARS-CoV-2 antibodies in a broadly vaccinated population, we compared results with pre-pandemic normative data for corneal subbasal nerves57,58,59, mature DC/T cells60,61, and central corneal esthesiometry62. Normative data in healthy individuals revealed values at the same levels as in our control group, indicating the neural and inflammatory changes observed are not normally present in a healthy population, and are evident in POS but not following COVID-19 generally.

Limitations of our study are its size and lack of overall prevalence estimates for POS following mild SARS-CoV-2 infection. With post hoc power testing, however, at an effect size of d = 0.6, 91% of parameters achieved ≥ 80% power, and all parameters achieved ≥ 78.4% power, indicating the study was sufficiently powered to detect moderate-to-large effects, whereas smaller effects would require larger populations to detect. Also, we relied on self-reported symptoms, which provided limited data on concurrent long-COVID, and we did not acquire detailed data on symptom severity, viral variants, or type and frequency of vaccination"

https://www.nature.com/articles/s41467-026-74858-4#Sec2

In Kürze:

Das Studiendesign erlaubt keine kausale Zuordnung der beobachteten Veränderungen zur SARS-CoV-2-Infektion, weil potenzielle alternative Erklärungen, sofern sie relevant sein könnten, nicht systematisch erfasst oder kontrolliert wurden. Daher kann die Studie weder die Infektion als Ursache beweisen noch andere mögliche Ursachen ausschließen. Zudem wurde wieder der Hauptfokus ausschließlich auf nachgelagerte immunologische Prozesse gerichtet.

Everybody should watch this documentary on the origins of HIV in America via Merck's hepatitis vaccine experiments.

https://fixupx.com/FactMissionOrg/status/2074553976280821977

https://tkp.at/2026/07/13/wie-lipid-nanopartikel-aus-den-mrna-spritzen-aktiv-in-die-zellarchitektur-eingreifen/

Ok... Ich nehme meine TKP Kritik zurück. *_*

Sorry. Einige Beiträge von euch sind gerade beim Löschen meiner TKP-Kritik flöten gegangen. Entschuldigung!

https://substack.com/home/post/p-206726853

*fieps*

Ich denke, ich werde auf Palmer später antworten... Will aber vorher noch Maria um Rat fragen. Das ist ziemlich, hm, enttäuschend und ein ganz schöner Strohmann (nächster Beitrag).

Nennt mich argwöhnisch, aber wenn man mit dem eigenen Buch und einem Conformation-BIAS argumentieren muss, hat man eher Angst vor dem eigenen Erratum, denn sich auf neue Überlegungen einlassen zu müssen. Praktisch, dass man dann diese damit wegwischen, unspezifische Experimente "Schpeik, Schpeik, Schpeik", derer es zahllose gäbe, zitieren zu können.

https://x.com/jikkyleaks/status/2076802473910743536?s=52

NARF!

Dear Michael,

Thank you for taking the time to read our review.

I think we fundamentally disagree on what the study by Marks et al. is actually able to demonstrate.

The experimental design of Marks et al. is centered on RNA delivery, antigen expression and the subsequent adaptive immune response. Accordingly, essentially all readouts quantify expression, antigen-specific immunity or downstream inflammatory responses. The study was not designed to quantify the relative contribution of antigen-derived versus LNP-derived biological effects:

A central limitation of the study is the absence of a comprehensive empty LNP control arm for the mechanistic endpoints used to attribute biological effects to antigen expression. The supplementary characterization demonstrates that the RNA-LNP formulations are physically comparable and functionally competent, but these analyses do not address the contribution of the LNP component itself to immune activation or pathology.

Without direct comparison of RNA-LNPs with matched empty LNPs across the relevant biological readouts, the study cannot distinguish antigen-dependent effects from responses triggered by the delivery platform. Therefore, the data demonstrate the consequences of RNA-LNP administration but cannot establish that antigen-specific immunity is the predominant mechanism responsible for the observed effects.

For most key endpoints (adaptive immune response, antibodies, tumor control), the study design does not allow for a direct distinction between the portion of the response attributable to the adjuvant effect of the LNP shell itself versus that attributable to the expressed mRNA protein–since the comparison is usually between RNA.WT and RNA.miRT (both with intact LNP) or between RNA and PBS. Only for the liver toxicity data in Fig. 5b–d and the biodistribution baseline measurement in Extended Data Fig. 2 was a true “LNP-only” control included.

For this reason, I do not see how the study can support the conclusion that the immune response to the foreign antigen is the predominant mechanism of harm. At most, it demonstrates that antigen expression can contribute to pathology under the chosen experimental conditions. It can not exclude alternative LNP-driven mechanisms because these were not investigated.

I find this assessment difficult to reconcile with the breadth of evidence currently available. Our review deliberately integrates independent lines of evidence, including consistent omics signatures, functional studies using empty LNPs, and mechanistic data on membrane-active ionizable lipids, that, taken together, support the plausibility of an antigen-independent contribution. One may disagree with this interpretation, but I would not characterize the evidence base as weak.

Moreover, this interpretation seems to be difficult to reconcile with several independent observations. Mori et al. (2026) reported myocarditis following exposure to empty LNPs and identified mitochondrial vulnerability as a central mechanism. Sadly this paper appeared after we had already submitted and were finished with the peer review. In addition, as quoted in our work, Qin et al. demonstrated that exposure to mRNA-LNPs resulted in inheritable alterations of innate immune fitness, indicating biological effects that extend beyond antigen-driven immune responses. Furthermore, Connors et al. showed that empty LNPs alone activate and mature antigen-presenting cells, including upregulation of CD40 and induction of IL-6, IL-12 and IL-21, in the complete absence of an encoded antigen.

Taken together, these findings indicate that biologically relevant LNP-mediated effects cannot be reduced solely to antigen expression. Therefore, I do not see how Marks et al. provide evidence against our hypothesis; rather, they address a different mechanistic question.

Furthermore, several aspects need to be considered regarding the Patisiran issue:

You write: "....and they don't come close to making up for the much higher LNP dose given with patisiran."

As we point out in our review, the comparison with patisiran(Onpattro®) requires caution. The relevant biological parameter is not simply the administered lipid mass. Lipid mass is not equivalent to the number of lipid molecules, particle number, surface-exposed ionizable lipid species, or biological activity of the formulation. Different ionizable lipids can exhibit substantially different interactions with membranes, proteins and intracellular pathways despite differences in total lipid dose. Therefore, a higher total lipid dose in a distinct LNP formulation: Individual lipid molecules cannot be considered equivalent to the kinetically trapped supramolecular LNP structure. The biological behavior of an LNP is not simply the sum of the properties of its individual lipid components. Rather, LNPs represent dynamic supramolecular assemblies in which lipid composition, molecular interactions, packing behavior, and spatial organization determine emergent properties at the particle level. Conversely, the supramolecular environment of the LNP alters the behavior, accessibility and biological interactions of the individual lipid components. Therefore, biological activity cannot be inferred from lipid mass or individual lipid identity alone, but requires evaluation of the complete nanoparticle architecture.

Furthermore, patisiran(Onpattro®) is administered intravenously together with premedication including H1 and H2 blockers in a high-risk patient population in which subtle long-term safety signals would be inherently difficult to detect epidemiologically. In addition, Patisiran contains a fundamentally different RNA cargo (siRNA rather than mRNA) and, importantly, is based on a distinct LNP formulation with different supramolecular organization and physicochemical properties. These differences include lipid composition, particle characteristics, surface properties, biodistribution and intracellular trafficking behavior, all of which can influence biological interactions independently of the RNA cargo itself. Therefore, safety observations from Patisiran cannot be directly generalized to mRNA-LNP platforms without demonstrating that the relevant LNP-mediated biological properties are comparable.

Bates et al. (2023) demonstrated another important difference in patisiran(Onpattro®): The authors showed that the rate of endosomal escape is important and Onpattro is far less aggressive. This in turn leads to less galectins, NLRP3 activation, etc.

Furthermore, the regulatory evaluation of LNP-based mRNA vaccines itself reflects the unresolved complexity of assessing these systems: In a public CBER/FDA workshop presentation, Keith Peden (Division of Viral Products, October 2022, “Considerations for the Quality, Safety and Efficacy of Prophylactic Lipid Nanoparticle mRNA Vaccines”) explicitly listed as one of the “Possible Safety Issues” the unresolved question: “Should the individual LNP components be evaluated separately or as the vaccine?”

In addition, within the context of chemistry, manufacturing and controls (CMC), the presentation noted that “there are no settled specifications” for critical product attributes. This is highly relevant when interpreting safety data from different LNP platforms. If the contribution of individual LNP components and their supramolecular organization to biological activity and safety assessment remains an unresolved regulatory question, then safety observations from one LNP formulation cannot simply be extrapolated to another structurally distinct LNP system.

Therefore, the absence of a clear safety signal in patisiran(Onpattro®) cannot be interpreted as evidence that the LNP systems used in mRNA vaccines possess equivalent biological properties, particularly when the ionizable lipids, particle architecture, way of administration, biodistribution, stochastically contributed protein corona, and RNA cargo (which should be understood as part of the assembly) differ substantially."

For the Korzun et al. issue please use the XLS-table.

Ich hoffe er versteht es...

Den witzigsten Part bei Marks et al. hab' ich nicht mal betont:

"Muscle fibers have been implicated in the efficacy of i.m. DNA and lentiviral vaccines50,51,52,53,54, with extracellular vesicle (EV) release implicated55. However, it is not clear why antigen in myocytes would have such a strong impact on increasing the frequency of CD8 T cells (~30–50%) when there is so much direct expression in pAPCs from RNA-LNP injection. A possible explanation is that myocyte expression serves as a source of exogenous antigen for cross-presentation by DCs and this is a more potent mechanism of CD8 T cell activation than direct presentation by transfected DCs, as suggested by flu studies47,48. It may also be that skeletal muscle retains antigen for longer and can serve as a reservoir of antigens to enable more continuous expansion of CD8 T cells."

"An unanswered question is how antigens are transferred from transfected to nontransfected pAPCs. This could be through cell death (releasing free antigens or apoptotic bodies carrying antigens) or potentially through EV release. Surface shedding is another possibility and may account for why the T cell response to Spike and OVA, which are membrane bound, was less dependent on pAPC expression than GFP, which is cytoplasmic. Cross-dressing, involving transfer of peptide–MHC-I complexes from transfected cells to pAPCs, could be another mechanism, and suggested by recent work. More studies will be needed to determine this but our findings have implications for RNA-LNPs that are not intended for vaccination, as avoiding expression in APCs may not be sufficient to prevent immunity against the payload. Although the reduced magnitude of the response with intracellular antigen (GFP) suggests that it is still beneficial to include 142T in nonvaccine applications of mRNA therapeutics, such as for Cas9 expression, to detarget from pAPCs."

https://www.nature.com/articles/s41587-026-03099-z

Die Autoren schlussfolgern selbst, dass EVs in die engere Betrachtung für die Spike-Verteilung kommen und als einer von drei möglichen Mechanismen plausibel erscheinen.

Wow...

Einleitung

Hier steckt bereits eine unbegründete Voraussetzung. Wir formulieren eine mechanistische Arbeitshypothese, die neue Experimente motivieren soll. Wissenschaftlich beginnt Forschung häufig genau so: Aus Inkonsistenzen oder offenen Fragen wird eine Hypothese formuliert, die anschließend gezielt falsifiziert oder gestützt werden soll. Der Hinweis, dass bestehende Evidenz unvollständig ist, ersetzt zwar keine positive Evidenz, kann aber durchaus legitim begründen, warum eine neue mechanistische Hypothese experimentell untersucht werden sollte.

Punkt 1

Dieses Argument setzt stillschweigend voraus, dass nur unmittelbare Humanbefunde mechanistische Evidenz liefern können. Das ist ein deutlich strengerer Maßstab als in der experimentellen Biomedizin üblicherweise angewendet wird. Mechanistische Modelle entstehen regelmäßig aus Zellkultur-, Tier- und biophysikalischen Untersuchungen und werden anschließend am Menschen geprüft. Wenn dieselben Evidenzstufen für antigenbasierte Mechanismen akzeptiert werden, sollten sie prinzipiell auch für alternative mechanistische Hypothesen gelten. Und Mori et al. demonstrieren in Mäusen, dass LNPs pathologisch sind. Die Frage ist eben nicht, ob Tier- oder In-vitro-Daten wertlos sind, sondern wie weit ihre Aussagekraft reicht.

Hier wird also bereits eine argumentative Asymmetrie erschaffen.

Punk 2

Dieses Argument schließt von einer möglichen gemeinsamen Endstrecke auf eine gemeinsame Ursache. Dass unterschiedliche Plattformen ähnliche klinische oder histopathologische Befunde hervorrufen können, bedeutet jedoch nicht automatisch, dass dieselben upstream-Mechanismen verantwortlich sind. Verschiedene biologische Prozesse können in gemeinsame Entzündungs- oder Gewebeschädigungspfade konvergieren. Deshalb widerlegt die Existenz ähnlicher Schäden bei anderen Plattformen die LNP-Hypothese nicht unmittelbar; sie spricht allenfalls dafür, dass mehrere Mechanismen zu ähnlichen Endpunkten führen könnten. Zudem ist mir bislang keine Adenovirus-Plattform bekannt, deren Sicherheitsprofil ein vergleichbar breites Spektrum unspezifischer und schwer zuzuordnender Nebenwirkungen aufweist. Falls es entsprechende Daten gibt, würde mich das interessieren

Punkt 3

Hier wird vorausgesetzt, dass ähnliche Lipidverbindungen in anderen Arzneimitteln funktionell mit den Lipidnanopartikeln der mRNA-Impfstoffe vergleichbar sind. Diese Gleichsetzung ist nicht selbstverständlich. Pharmakokinetik, Partikelarchitektur, Zusammensetzung, Oberflächenchemie, Biodistribution und das Zusammenspiel mit der RNA können die biologische Wirkung wesentlich beeinflussen. Deshalb folgt aus der guten Verträglichkeit anderer lipidhaltiger Arzneimittel nicht zwingend, dass das RNA-LNP-System dieselben biologischen Eigenschaften besitzen muss Auf die Begründung, weshalb sich das RNA-LNP-System aufgrund seiner Architektur, Biodistribution und funktionellen Kopplung an die RNA nicht ohne Weiteres mit anderen lipidhaltigen Arzneimitteln gleichsetzen lässt, geht sein Einwand überhaupt nicht ein.

Punkt 4

Auch hier liegt keine logische Widerlegung vor. Ähnliche histopathologische Muster erlauben zunächst eine Aussage über gemeinsame Gewebeveränderungen, nicht zwingend über identische Ursachen. Entzündung, Immunaktivierung oder Gewebeschädigung können über verschiedene Mechanismen zu ähnlichen morphologischen Endpunkten führen. Deshalb kann eine Ähnlichkeit der Histopathologie eine immunologische Beteiligung nahelegen, schließt aber alternative upstream-Mechanismen nicht aus. Die Anwesenheit von Spike und Immunzellinfiltration beschreibt zunächst eine Assoziation bzw. einen Befund. Daraus folgt jedoch noch keine Aussage darüber, welcher upstream-Mechanismus diese Veränderungen verursacht hat. (Und genau hier setzen Mori et al. an und liefern exakt das Gegenteil von dem einfacheren Narrativ "Spike only".)

Und der größte Witz ist die Zirkellogik: "Weil keine Humandaten existieren, die Ihre Hypothese breiter stützen, ist die Hypothese zu verwerfen, da ja die Hypothese nicht bewiesen wurde, weil nichts untersucht wurde."