https://journalissues.elsevier.com/catalog/journal/acta-pharmaceutica-sinica-b

Oh man... Ich dreh grad Kreise und zähl die Ecken! Nur noch eine Ausgabe! Ich werd mir Volume 9 auf jeden Fall kaufen, wenn es endlich im Print ist. Wir haben 34 Seiten bekommen (5674-5708). (Zählt mal selbst die Differenzen der sonstigen Publikationen im Schnitt durch...

https://www.sciencedirect.com/journal/acta-pharmaceutica-sinica-b/vol/16/issue/9 )

Grüße von Maria: Die haben nichtmal in Zellkulturen LNP-modRNA getestet, sondern nur modRNA+Lipofectamin.

https://x.com/canningpharm/status/1603079623906152452?s=46&t=fHNy04S5p-78vK_ah9g3hw

Ich erkläre es mal kurz, weil es vllt. nicht jedem sofort auffällt:

Wir schrieben in unserem Paper explizit:

"Covalent RNA-lipid adducts formed during manufacturing94,95, and possible oxidative degradation products (e.g., 4-HNE), may compound membrane perturbations (see Section 2.6). In particular, 4-HNE, a highly reactive α,β-unsaturated aldehyde generated from peroxidation of omega-6 polyunsaturated fatty acids, readily forms Michael adducts with nucleophilic amino acid residues (cysteine, histidine, lysine) in proteins297,298 If sufficiently generated in vivo, 4-HNE and related electrophilic lipid species merit systematic investigation as they are established modifiers of MAPK components and other signaling pathways297,298. Such modification could disrupt phosphoinositide homeostasis, whether by altering PI(4)P pools at the Golgi, impairing PI(4,5)P2-mediated membrane dynamics, or modulating PI(3,4,5)P3 signaling cascades that control vesicle trafficking, autophagy, and immune sensing, or directly modifying phosphoinositide-metabolizing enzymes that may contribute to sustained pathway dysregulation beyond direct membrane perturbations."

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13589937/

Das heißt: es ist wesentlich wahrscheinlicher dass sich Lipidaddukte (Lipid-RNA-Bindungen kovalenter, sprich chemischer Natur) bei LNP-modRNA-Multpiartikeln bilden und somit Faltung, Dauer, Menge und Abbau affektiert sind.

Darüber hinaus ist die modRNA wesentlich fragmentierter in LNP-modRNA-Formulierungen, denn in einem Lipofectamin-Experiment.

Darüber hinaus werden auch endosomaler Escape und zelluläre Programme anders reagieren.

Pfizer whistleblower releases internal documents showing they had received over 158,000 adverse reaction reports within 2 months of it's release.

https://documents.parliament.qld.gov.au/com/CSSC-0A12/PHOLEEPAB2-2469/submissions/00001644.pdf

Danke an Klaus♥️

Es ist also ein offizielles Dokument.

„Tatsächlich klammert das Papier Post-Vac gar nicht aus, es rechnet die Impffolgen Long Covid zu. „Zu Long-COVID werden hier auch die durch COVID-19-Impfung entstandenen Krankheitsbilder gerechnet“, heißt es auf Seite 16.

Zwei Seiten zuvor definiert dieselbe Stellungnahme Long Covid als Folge „einer SARS-CoV-2-Infektion“.“

https://ostdeutscheallgemeine.com/article/post-vac-im-kleingedruckten-10448966

t.me/Rosenbusch

https://www.youtube.com/watch?v=qihyP7n0W2k

Wer lang genug im Kanal ist, weiß ja, wie ich beispielsweise über Vergleiche mit Endotoxinen denke. 😉 Dennoch sehr hörenswert.

Mutation oder nicht Mutation und was führt überhaupt zur Mutation?

Yuan, Almagro & Fuchs (2024), “Beyond genetics: driving cancer with the tumour microenvironment behind the wheel”

Die Autoren stellen explizit infrage, dass Krebs primär als kumulative Mutationskrankheit verstanden werden sollte, und diskutieren, wie die Mikroumgebung den Phänotyp mutierter und sogar stark mutierter Zellen bestimmt.

Cho, Brown & Mills (2024), “Origins of cancer: ain’t it just mature cells misbehaving?”

Sehr schöne Kritik am klassischen Ursprungsschema: Nicht einfach „eine Zelle bekommt Mutationen und wird Krebs“, sondern Entwicklungszustand, Zellplastizität und Gewebekontext werden als zentrale Determinanten des Tumorursprungs behandelt.

Laisné, Lupien & Vallot (2024/2025), “Epigenomic heterogeneity as a source of tumour evolution”

Unterschiedliche Zellzustände können aus demselben Genotyp entstehen; epigenetische Heterogenität und Plastizität werden ausdrücklich als Quelle der Tumorevolution behandelt. Also Evolution ≠ zwangsläufig neue DNA-Sequenz.

Huang, Soto & Sonnenschein (2025), “The end of the genetic paradigm of cancer”

Das ist die frontalste Breitseite. Schon der Titel ist Programm. Die Autoren argumentieren, dass Genomsequenzierung normaler und maligner Gewebe zusammen mit Single-Cell-Daten mehrere empirische Widersprüche zum reinen Somatic Mutation Theory (SMT) aufzeigt und eine organismische/systemische Betrachtung erforderlich macht.

Narf! Me while talking....

Ich versuchs nochmal... Ohne weniger, äh "schrein" (ist eher ein Mikro-Distanzproblem)....

Ich bin so genervt. ._.

https://mariagutschi.substack.com/p/where-do-the-lnps-go-the-5-body-problem/

Maria erklärt wirklich Schritt für Schritt die Konfettiwirkung und die Leute, die lesen sollten, wissen es dennoch besser...?

Control of Cellular Differentiation Trajectories for Cancer Reversion

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/advs.202402132

https://mariagutschi.substack.com/p/where-do-the-lnps-go-the-5-body-problem/

Ich versuche noch mal Track 1 zu erklären, weil es hier einige Konfusion gibt. Wenn eine Vene getroffen ist, wird eine größere Fraktion als bei IM ins Blut gelangen.

Es ändert jedoch nicht die Distribution von Track 1. Es geht um die reine Mathe und Raten und daraus prognositizierbare Effekte: Der Teil, der ins Blut gelangt kann beispielsweise potentiell Carpa triggern.

Vermtung: Gerade die Leute, die direkt tot umkippten nach der ersten oder zweiten Spritze oder furchtbare Nebenwirkungen unmittelbar erfuhren, werden vermutlich den Track 1 der Biodistribution stärker erlebt haben, weil die Expositionsrrate höher und schneller war für den Moment, nicht aber die Expositionsrate als solche in der Biodistribution, wenn eine Vene getroffen wurde. Und Track 1 beschreibt die intakte LNP-Entitität.

Es geht also letztlich um das Timing, nicht die Fraktionen der LNP-Spezies.

Ich liebe Netzwerke! (Teil 1)

Da Jessica Rose gerade einen wirklich wahnsinnig interessanten Artikel zu Mitochondrien verfasste, will ich nochmal mein Schaubild nachdenken:

https://substack.com/home/post/p-217642752

Wir bewegen uns nur auf dem mitochondrialen Feedback zu mTORC1:

mTORC1 ⇄ PIP4K/PI5P4K ⇄ phosphoinositide state ⇄ membrane organization/electrostatics ⇄ mitochondrial bioenergetics ⇄ cellular nutrient/stress sensing ⇄ mTORC1

*⇄ = Feedbackschleife/ Netzwerkdynamik

Meine verwendeten Papers für dieses "kleine Schaubild":

Ravi A, Palamiuc L, Loughran RM, et al. PI5P4Ks drive metabolic homeostasis through peroxisome-mitochondria interplay. Dev Cell. 2021;56(11):1661-1676.e10. doi:10.1016/j.devcel.2021.04.019 ( PI(4,5)P2-Produktion am Peroxisom steuert Lipidtraffic und damit die peroxisomal-mitochondriale metabolische Kopplung; Verlust von PI5P4Ks -> Veränderungen von mitochondrialer Struktur, Atmung, ATP und ΔΨm)

Rosivatz E, Woscholski R. Removal or masking of phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate from the outer mitochondrial membrane causes mitochondrial fragmentation. Cell Signal. 2011;23(2):478-486. doi:10.1016/j.cellsig.2010.10.025 (mitochondriale Membran selbst enthält funktionelle PI(4,5)P2-Pools)

Duewell BR, Worcester M, Chirumbolo MJ, et al. PIP4K attenuates PIP5K lipid kinase activity by disrupting membrane-mediated dimerization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026;123(30):e2529784123. doi:10.1073/pnas.2529784123 (PIP4K kann Aktivität von PIP5K über membranvermittelte Dimerisierung puffern)

Chatterjee, S., Chakrabarty, Y., Banerjee, S., Ghosh, S., Bhattacharyya, S.N., 2020. Mitochondria control mTORC1 activity-linked compartmentalization of eIF4E to regulate extracellular export of microRNAs. Journal of Cell Science 133, jcs250241. doi: 10.1242/jcs.250241 (mitochondriale Depolarisation u. veränderte mitochondriale Dynamik verändern/beeinflussen mTORC1-Aktivität und Kompartimentalisierung; mitochondrialer Membranzustand → mTORC1 → eIF4E/Translation → vesikulärer Export)

Ich liebe Netzwerke! (Teil 2)

Eiyama A, Aaltonen MJ, Nolte H, Tatsuta T, Langer T. Disturbed intramitochondrial phosphatidic acid transport impairs cellular stress signaling. J Biol Chem. 2021;296:100335. doi:10.1016/j.jbc.2021.100335 (wenn intramitochondrialer PA-Fluss gestört -> mitochondriale/ER-Lipid-Homöostase und TORC1-Signaling-Veränderungen; wichtig: der TORC1-Effekt wurde hier nicht einfach durch den Verlust von Cardiolipin erklärt)

Fahimi, P., Castanedo, L.A.M., Vernier, P.T., Matta, C.F., 2025. Electrical homeostasis of the inner mitochondrial membrane potential. Phys. Biol. 22, 026001. doi: 10.1088/1478-3975/adaa47 (membrane electrostatics ⇄ proton/electron transport ⇄ ΔΨm)

Sharpe MA, Baskin DS, Pichumani K, Ijare OB and Helekar SA (2021) Rotating Magnetic Fields Inhibit Mitochondrial Respiration, Promote Oxidative Stress and Produce Loss of Mitochondrial Integrity in Cancer Cells. Front. Oncol. 11:768758. doi: 10.3389/fonc.2021.768758 (Störung der mitochondrialen Atmung geht mit oxidativem Stress und Verlust mitochondrialer Integrität einher)

Mackey AM, Sarkes DA, Bettencourt I, Asara JM, Rameh LE. PIP4kγ is a substrate for mTORC1 that maintains basal mTORC1 signaling during starvation. Sci Signal. 2014;7(350):ra104. Published 2014 Nov 4. doi:10.1126/scisignal.2005191 (PIP4Kγ → basal mTORC1 activity und umgekehrt: mTORC1 → phosphorylation of PIP4Kγ)

Duewell, B.R., Worcester, M., Chirumbolo, M.J., et al., 2026. PIP4K attenuates PIP5K lipid kinase activity by disrupting membrane-mediated dimerization. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 123, e2529784123. doi: 10.1073/pnas.2529784123 (PIP4K2C/PIP4Kγ erzeugt via PI5P PI(4,5)P₂; PIP4K-Familienmitglieder sind Teil eines Membran-PI(4,5)P₂-Homöostase-Systems -> Membranrekrutierung und Wechselwirkung mit PIP5K puffern Lipidkinaseaktivität)

Hinter 2 Pfeilen in einem solchen Systemdiagramm verbirgt sich also folgende Architektur:

1) PIP4K/PI5P4K → phosphoinositide state

2) mitochondrial lipid remodelling → membrane biophysics

3) membrane biophysics → mitochondrial potential/respiration

4) mitochondrial state → mTORC1
und gleichzeitig
5) mTORC1 → PIP4Kγ

ChatGPT fasst es wie folgt zusammen:

Chatterjee ist als Systemperspektive zu verstehen: Der mitochondriale Zustand beeinflusst die mTORC1 →eIF4E →Translation →EV-export-Achse. Eiyama verbindet den mitochondrialen Phospholipidfluss direkt mit TORC1 und Stresssignaling. Balážová begründet die physikochemische Funktion des mitochondrialen Lipidoms. Fahimi liefert die elektrische Rückkopplung der inneren Membran. Sharpe zeigt, dass eine Störung der respiratorischen Ebene tatsächlich in ROS und Integritätsverlust übersetzen kann.
Mackey liefert schließlich einen explizit experimentell demonstrierten mTORC1–Phosphoinositid-Feedbackmechanismus via PIP4Kγ.

🤣 937 Impfungen auf dem Oktoberfest, kein Zufall

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