※太長不讀：冠狀病毒序列確實存在嵌合現象，但可能並非發生在武漢肺炎的祖先中，而是發生在舟山蝙蝠冠狀病毒的祖先中。進一步排除武漢肺炎病毒爲人工拼接造成的可能。※
今天又讀了幾篇文章，檢査了幾條序列，進一步降低了對【武漢肺炎病毒爲人工編輯形成】的懷疑。之前我寫的反駁印度人的文章（为什么说「新型冠状病毒是人造的」不靠谱？https://www.zhihu.com/question/367703105/answer/994116144 ）提到了，【他們提出的懷疑，即spike基因內插入四段HIV序列的說法】不靠譜。但還是需要看更大範圍內是否有嵌合現象（chimera）。
結果確實有幾篇文章報導了幾種冠狀病毒之閒存在嵌合現象，即一個病毒的不同區段的來源不同，或者說用不同的區段畫出的演化樹的樹形不同。人的Y染色體和線粒體就幾乎不會出現這種嵌合情況，比如說一個人的Y染色體一段是從這個爸爸來的，而另一段是從那個爸爸來的。而微生物和病毒中，不同來源的核酸片段重新組合並不罕見。假如出現某個病毒的兩個部分分別明確從兩個已知來源拼接而來，就有說明這個病毒有人工改造而來的可能。
《柳葉刀》雜誌上發表的«Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding»確實表明了武漢肺炎病毒和其樹上最接近的ZC45 (MG772933)和ZXC21 (MG772934)兩條在舟山發現的蝙蝠冠狀病毒序列（以下稱作“舟山蝙蝠冠狀病毒”）在不同區段上顯示的演化關係不同（圖1），即在病毒的前段和後段，武漢肺炎病毒和這兩條序列最近而離SARS序列更遠。但在病毒基因組中段，武漢冠狀病毒距離舟山蝙蝠病毒及SARS一樣遠，亦即舟山蝙蝠病毒和SARS更近，而武漢冠狀病毒比較遠。這樣是否能說明武漢病毒是由一種接近舟山病毒的未知野生病毒，在其中段用某些未知序列替換掉了而製造的呢？
有一篇James Lyons-Weiler的文章 https://jameslyonsweiler.com/2020/01/30/on-the-origins-of-the-2019-ncov-virus-wuhan-china/ 就是這樣懷疑的。其大意也被豆瓣一位网友引述（ https://www.douban.com/note/750967797/ ）。他比對了武漢病毒和舟山病毒，發現中閒有1378個鹼基的長度是相互對不上的（圖2）。於是，他認爲這1378個鹼基片段是人工替換插入的。其位置是在spike蛋白上。之前Ji et al.的這篇文章 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/jmv.25682 也提出spike序列有未知來源，而且這段未知序列從密碼子使用頻率來看可能和蛇有關，並提出武漢病毒可能是類蝙蝠SARS-like序列（即類似舟山蝙蝠序列）與和蛇相關的冠狀病毒序列拼接而來。
上面那篇James Lyons-Weiler的文章又說，這1378鹼基序列最近匹配是在SARS的spike蛋白上，還有一個pShuttle-SN vector (AY862402)，但其實這個載體序列就是用SARS做的，和SARS除了尾部幾個鹼基有區別以外，幾乎就是SARS的序列。之所以上面圖2用這1378個鹼基的序列沒有比對到蝙蝠舟山病毒，而圖3匹配到這個人工載體，純粹是因爲人工載體短，從而E值更顯著，而且blast一段，總歸會給一個最優匹配結果，但實際上匹配是很差的，有大量鹼基替換和插入/刪除（圖3）。結果這個作者得出一個可能性，並說這個是most likely。這個我就看不懂了，明明序列區別這麼大。
好在武漢病毒所在GenBank釋出了據稱於2013年在雲南採集的菊頭蝠毒株RaTG13的基因組（Genbank編号MN996532）。對於該序列，希臘團隊Paraskevis et al.於1月27号在bioRxiv上貼出了文章«Full-genome evolutionary analysis of the novel corona virus (2019-nCoV) rejects the hypothesis of emergence as a result of a recent recombination event»。本文圖4，即該文章的Fig. 1證實了和上面柳葉刀相似的情況，即病毒的前+後段，舟山蝙蝠病毒ZC45和ZXC21和武漢病毒更近，而在病毒中段，舟山病毒和SARS更近（舟山病毒和武漢病毒的比較爲B圖的藍線，SARS等病毒和武漢病毒的比較爲下面那一坨線）。而值得注意的是新放出來的雲南蝙蝠病毒RaTG13在病毒的所有區段都和武漢病毒更接近（B圖的紅線）。那麼根據最簡單的解釋，應該是說武漢肺炎病毒+雲南蝙蝠病毒是一支和SARS稍遠的病毒（但仍然比MERS那些近得多），而舟山病毒是由前+後段的類武漢病毒加上中段的類SARS病毒拼接而成的嵌合子，而這個拼接應該是發生在很久以前（兩株舟山病毒的共祖之前），遠非最近幾年的事。而武漢:雲南不同段的相似性大體和武漢:SARS的相似性成比例，符合自然演化的特徵：有些基因如spike（圖A的S）保守性較差，而覆膜蛋白（圖A的E）非常保守。
有人提出的覆膜基因E，即使武漢病毒和SARS也極爲接近，因此說明是由SARS改造的，不過是因爲其高度保守，而且覆膜基因太短了，只有75個殘基，而且太保守，不像spike有1273個殘基，自然E的區別就少了。
而且因爲武漢肺炎病毒和雲南蝙蝠病毒在各處均有或多或少的變異，這一點上很大程度排除了武漢肺炎病毒是人工改造而來的可能。因爲雖然說現在人工有能力製造較長的片段（整個冠狀病毒也就是29855 bp，不到人線粒體長度的兩倍），在這種序列上不需要用各種眞核生物轉基因需要的複雜技術，從頭合成就行，但如果想人工設計這麼一個病毒，還是需要用幾段已知蛋白做拼接的，在整個病毒的所有區段搞出或大或小的各種突變並不是人類設計的風格，用這種設計方法能有功能而且天衣無縫讓人査不出來人工痕跡就更難了。也就是說，就我目前從序列和演化角度看到的所有證據仍都不能支持武漢肺炎病毒是人工設計合成的，在沒有更新的序列證據的情況下（比如發現跟武漢序列差少數但集中的幾段區別的病毒序列），我傾向於武漢肺炎病毒是自然存在並傳給人的。
還有一件事是，很多人說，一個病毒從蝙蝠傳給人，一定要經過中閒宿主。從經驗來說，確實很多病毒有從蝙蝠到人的中閒宿主，但從生物演化角度來說，蝙蝠和很多哺乳動物中閒宿主到人的距離基本是一樣遠的（圖5，上面的框是翼手目，下面的框是靈長目），大概沒有說有中閒一個宿主，傳染就更容易的道理，除非是從接近人的概率來說，我覺得是否存在中閒宿主並不成爲一個是否爲自然傳給人的鐵證。
今天又讀了幾篇文章，檢査了幾條序列，進一步降低了對【武漢肺炎病毒爲人工編輯形成】的懷疑。之前我寫的反駁印度人的文章（为什么说「新型冠状病毒是人造的」不靠谱？https://www.zhihu.com/question/367703105/answer/994116144 ）提到了，【他們提出的懷疑，即spike基因內插入四段HIV序列的說法】不靠譜。但還是需要看更大範圍內是否有嵌合現象（chimera）。
結果確實有幾篇文章報導了幾種冠狀病毒之閒存在嵌合現象，即一個病毒的不同區段的來源不同，或者說用不同的區段畫出的演化樹的樹形不同。人的Y染色體和線粒體就幾乎不會出現這種嵌合情況，比如說一個人的Y染色體一段是從這個爸爸來的，而另一段是從那個爸爸來的。而微生物和病毒中，不同來源的核酸片段重新組合並不罕見。假如出現某個病毒的兩個部分分別明確從兩個已知來源拼接而來，就有說明這個病毒有人工改造而來的可能。
《柳葉刀》雜誌上發表的«Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding»確實表明了武漢肺炎病毒和其樹上最接近的ZC45 (MG772933)和ZXC21 (MG772934)兩條在舟山發現的蝙蝠冠狀病毒序列（以下稱作“舟山蝙蝠冠狀病毒”）在不同區段上顯示的演化關係不同（圖1），即在病毒的前段和後段，武漢肺炎病毒和這兩條序列最近而離SARS序列更遠。但在病毒基因組中段，武漢冠狀病毒距離舟山蝙蝠病毒及SARS一樣遠，亦即舟山蝙蝠病毒和SARS更近，而武漢冠狀病毒比較遠。這樣是否能說明武漢病毒是由一種接近舟山病毒的未知野生病毒，在其中段用某些未知序列替換掉了而製造的呢？
有一篇James Lyons-Weiler的文章 https://jameslyonsweiler.com/2020/01/30/on-the-origins-of-the-2019-ncov-virus-wuhan-china/ 就是這樣懷疑的。其大意也被豆瓣一位网友引述（ https://www.douban.com/note/750967797/ ）。他比對了武漢病毒和舟山病毒，發現中閒有1378個鹼基的長度是相互對不上的（圖2）。於是，他認爲這1378個鹼基片段是人工替換插入的。其位置是在spike蛋白上。之前Ji et al.的這篇文章 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/jmv.25682 也提出spike序列有未知來源，而且這段未知序列從密碼子使用頻率來看可能和蛇有關，並提出武漢病毒可能是類蝙蝠SARS-like序列（即類似舟山蝙蝠序列）與和蛇相關的冠狀病毒序列拼接而來。
上面那篇James Lyons-Weiler的文章又說，這1378鹼基序列最近匹配是在SARS的spike蛋白上，還有一個pShuttle-SN vector (AY862402)，但其實這個載體序列就是用SARS做的，和SARS除了尾部幾個鹼基有區別以外，幾乎就是SARS的序列。之所以上面圖2用這1378個鹼基的序列沒有比對到蝙蝠舟山病毒，而圖3匹配到這個人工載體，純粹是因爲人工載體短，從而E值更顯著，而且blast一段，總歸會給一個最優匹配結果，但實際上匹配是很差的，有大量鹼基替換和插入/刪除（圖3）。結果這個作者得出一個可能性，並說這個是most likely。這個我就看不懂了，明明序列區別這麼大。
好在武漢病毒所在GenBank釋出了據稱於2013年在雲南採集的菊頭蝠毒株RaTG13的基因組（Genbank編号MN996532）。對於該序列，希臘團隊Paraskevis et al.於1月27号在bioRxiv上貼出了文章«Full-genome evolutionary analysis of the novel corona virus (2019-nCoV) rejects the hypothesis of emergence as a result of a recent recombination event»。本文圖4，即該文章的Fig. 1證實了和上面柳葉刀相似的情況，即病毒的前+後段，舟山蝙蝠病毒ZC45和ZXC21和武漢病毒更近，而在病毒中段，舟山病毒和SARS更近（舟山病毒和武漢病毒的比較爲B圖的藍線，SARS等病毒和武漢病毒的比較爲下面那一坨線）。而值得注意的是新放出來的雲南蝙蝠病毒RaTG13在病毒的所有區段都和武漢病毒更接近（B圖的紅線）。那麼根據最簡單的解釋，應該是說武漢肺炎病毒+雲南蝙蝠病毒是一支和SARS稍遠的病毒（但仍然比MERS那些近得多），而舟山病毒是由前+後段的類武漢病毒加上中段的類SARS病毒拼接而成的嵌合子，而這個拼接應該是發生在很久以前（兩株舟山病毒的共祖之前），遠非最近幾年的事。而武漢:雲南不同段的相似性大體和武漢:SARS的相似性成比例，符合自然演化的特徵：有些基因如spike（圖A的S）保守性較差，而覆膜蛋白（圖A的E）非常保守。
有人提出的覆膜基因E，即使武漢病毒和SARS也極爲接近，因此說明是由SARS改造的，不過是因爲其高度保守，而且覆膜基因太短了，只有75個殘基，而且太保守，不像spike有1273個殘基，自然E的區別就少了。
而且因爲武漢肺炎病毒和雲南蝙蝠病毒在各處均有或多或少的變異，這一點上很大程度排除了武漢肺炎病毒是人工改造而來的可能。因爲雖然說現在人工有能力製造較長的片段（整個冠狀病毒也就是29855 bp，不到人線粒體長度的兩倍），在這種序列上不需要用各種眞核生物轉基因需要的複雜技術，從頭合成就行，但如果想人工設計這麼一個病毒，還是需要用幾段已知蛋白做拼接的，在整個病毒的所有區段搞出或大或小的各種突變並不是人類設計的風格，用這種設計方法能有功能而且天衣無縫讓人査不出來人工痕跡就更難了。也就是說，就我目前從序列和演化角度看到的所有證據仍都不能支持武漢肺炎病毒是人工設計合成的，在沒有更新的序列證據的情況下（比如發現跟武漢序列差少數但集中的幾段區別的病毒序列），我傾向於武漢肺炎病毒是自然存在並傳給人的。
還有一件事是，很多人說，一個病毒從蝙蝠傳給人，一定要經過中閒宿主。從經驗來說，確實很多病毒有從蝙蝠到人的中閒宿主，但從生物演化角度來說，蝙蝠和很多哺乳動物中閒宿主到人的距離基本是一樣遠的（圖5，上面的框是翼手目，下面的框是靈長目），大概沒有說有中閒一個宿主，傳染就更容易的道理，除非是從接近人的概率來說，我覺得是否存在中閒宿主並不成爲一個是否爲自然傳給人的鐵證。
Zhihu
为什么说「新型冠状病毒是人造的」不靠谱？ - 知乎
之前在新浪微雹的分析（ https://weibo.com/1180557177/IsdHAoqfw ）被設置不可見了，不知道是出於什麼目…
哺乳動物冠狀病毒.png
1.8 MB
把有記錄被感染冠狀病毒的哺乳動物在演化樹上標了一下，發現重災區還是在勞亞獸總目那邊，靈長目並不常見。圖源是Meredith RW (2011) Impacts of the Cretaceous Terrestrial Revolution and KPg Extinction on Mammal Diversification
#宋代擬定音
生査子 元夕
ʂə̀ŋ tʂà tsɯî ŋyɛ̄n zʱiə̇ʔ
歐陽修
ʔə̀u jiɑ̄ŋ siə̀u
去年元夜時 花市燈如晝
月到柳梢頭 人約黃昏後
今年元夜時 月與燈依舊
不見去年人 淚濕春衫袖
kʰyǔ niɛ̄n ŋyɛ̄n jiɛ́ ʒʱī
xuà ʒʱí tə̀ŋ ɹyū tʃiə̌u
ŋyɛ̇ʔ tɑ̌u liə̂u ʂɑ̀u dʱə̄u
ɹīn ʔiɔ̍ʔ ɣʱuɑ̄ng xuə̀n ɣʱə́u
kìm niɛ̄n ŋyɛ̄n jiɛ́ ʒʱī
ŋyɛ̇ʔ jyû tə̀ŋ ʔì giə́u
pə̍ʔ ciɛ̌n kʰyǔ niɛ̄n ɹīn
lyí ʃiə̍ʔ tʃʰyìn ʂàm zʱiə́u
宋代擬定音的說明見 https://www.bilibili.com/video/av39846005
本首詞的發音在我頻道 https://t.me/polyhedron 裏（需科學上网），我的聊天室在頻道裏面點Discuss進入。
生査子 元夕
ʂə̀ŋ tʂà tsɯî ŋyɛ̄n zʱiə̇ʔ
歐陽修
ʔə̀u jiɑ̄ŋ siə̀u
去年元夜時 花市燈如晝
月到柳梢頭 人約黃昏後
今年元夜時 月與燈依舊
不見去年人 淚濕春衫袖
kʰyǔ niɛ̄n ŋyɛ̄n jiɛ́ ʒʱī
xuà ʒʱí tə̀ŋ ɹyū tʃiə̌u
ŋyɛ̇ʔ tɑ̌u liə̂u ʂɑ̀u dʱə̄u
ɹīn ʔiɔ̍ʔ ɣʱuɑ̄ng xuə̀n ɣʱə́u
kìm niɛ̄n ŋyɛ̄n jiɛ́ ʒʱī
ŋyɛ̇ʔ jyû tə̀ŋ ʔì giə́u
pə̍ʔ ciɛ̌n kʰyǔ niɛ̄n ɹīn
lyí ʃiə̍ʔ tʃʰyìn ʂàm zʱiə́u
宋代擬定音的說明見 https://www.bilibili.com/video/av39846005
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宋代漢語擬定發音解說_哔哩哔哩_bilibili
歡迎提出意見和問題。微博 @polyhedron國際音標入門： https://zhuanlan.zhihu.com/p/25092516, 视频播放量 18403、弹幕量 56、点赞数 538、投硬币枚数 369、收藏人数 688、转发人数 167, 视频作者 polyhedron古韻, 作者简介 ，相关视频：宋代漢語擬定音 李清照 聲聲慢，國際音標輔音_無解說，宋代漢語擬定音 稼軒長短句四首（菩薩蠻、西江月、青玉案、永遇樂），白居易 賣炭翁 中古漢語切韻音系+宋代漢語擬定音，探清水河 德雲社改編版 老國音演唱，中古漢語語音敎程…
本頻道 @polyhedron
本頻道的討論羣“polyhedron的半地穴式聊天室”，進入可點頻道下的 Discuss 或見本羣說明裏的鏈接。
另有博物館羣 @PakMyotKuanh
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分子人類學聊天室 @molanthrop
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#中古汉语拼音
黃鶴樓
ghuang ghak lu
崔顥
chuai ghaux
昔人已乘黃鶴去
siek njin jix zsjing ghuang ghak khioh,
此地空餘黃鶴樓
chiex diih khung jo ghuang ghak lu.
黃鶴一去不復返
ghuang ghak qjit khioh pyot biuk pyanx,
白雲千載空悠悠
brak yon chen caix khung ju ju.
晴川歷歷漢陽樹
zieng chjyen lek lek hanh jang zjyoh,
芳草萋萋鸚鵡洲
phyang chaux che che qreng myox cju.
日暮鄉關何處是
njit moh hiang kruan gha chjoh zjex,
煙波江上使人愁
qen pua krung zjangx srix njin zriu.
本詩押侯韻 u（樓）、尤韻 iu（悠、洲、愁）。平仄關係爲：
仄平仄平平仄仄
仄仄平平平仄平
平仄仄仄仄仄仄
仄平平仄平平平
平平仄仄仄平仄
平仄平平平仄平
仄仄平平平仄仄
平平平仄仄平平
其實在律詩裏面並不算絕對的工整，但也是千古名詩。
黃鶴樓
ghuang ghak lu
崔顥
chuai ghaux
昔人已乘黃鶴去
siek njin jix zsjing ghuang ghak khioh,
此地空餘黃鶴樓
chiex diih khung jo ghuang ghak lu.
黃鶴一去不復返
ghuang ghak qjit khioh pyot biuk pyanx,
白雲千載空悠悠
brak yon chen caix khung ju ju.
晴川歷歷漢陽樹
zieng chjyen lek lek hanh jang zjyoh,
芳草萋萋鸚鵡洲
phyang chaux che che qreng myox cju.
日暮鄉關何處是
njit moh hiang kruan gha chjoh zjex,
煙波江上使人愁
qen pua krung zjangx srix njin zriu.
本詩押侯韻 u（樓）、尤韻 iu（悠、洲、愁）。平仄關係爲：
仄平仄平平仄仄
仄仄平平平仄平
平仄仄仄仄仄仄
仄平平仄平平平
平平仄仄仄平仄
平仄平平平仄平
仄仄平平平仄仄
平平平仄仄平平
其實在律詩裏面並不算絕對的工整，但也是千古名詩。